Krascendo 1：divarasib 正面擊敗 sotorasib/adagrasib，PFS HR 0.58、OS HR 0.56，第一代 KRAS G12C 抑制劑面臨挑戰

資料查到 2026-10-26（台北時間）。【事實】有來源，【推論】是本文的判斷。

1. 一句話結論

【事實】Krascendo 1 中，divarasib 對比 sotorasib 或 adagrasib，PFS HR 0.58（95% CI 0.44–0.76；p<0.0001）、OS HR 0.56（0.41–0.78；p=0.0005）（Roche）。【推論】這是少見的「同靶點、新一代對舊一代」頭對頭試驗拿到 OS；若 divarasib 獲核准並成為標準，後線 KRAS G12C 試驗的對照組與效果量假設都要重訂；在核准前，sponsor 應先以 divarasib 的數據做敏感度分析（NEJM）。

對 sponsor 而言：後線 KRAS G12C 試驗的效果量假設要以 mPFS 9.8 個月、mOS 17.7 個月（NEJM）做敏感度分析，即使 divarasib 尚未核准。

2. 發生了什麼

【事實】Krascendo 1（NCT06497556）為全球、隨機、開放標籤、多中心第三期，收入曾接受治療的 KRAS G12C 突變晚期 NSCLC，338 人隨機分到 divarasib 每日一次（n=167）或 sotorasib 每日一次／adagrasib 每日兩次（n=171）；主要終點為 BICR 評估的 PFS，OS 為關鍵次要終點；ESMO 2026 Presidential Symposium 發表並同步刊於 NEJM（Roche）。ClinicalTrials.gov 登錄實際收案 338 人，主要完成 2026-05-19（ClinicalTrials.gov）。NEJM 摘要：對照組 171 人中 156 人用 sotorasib、15 人用 adagrasib；divarasib 400 mg 每日一次；中位追蹤 14.3 個月（NEJM）。

【事實】mPFS 9.8 vs 5.7 個月（HR 0.58，0.44–0.76，p<0.0001），12 個月 PFS 44% vs 24%；mOS 17.7 vs 12.0 個月（HR 0.56，0.41–0.78，p=0.0005）；確認 ORR 58% vs 32%，mDOR 11.9 vs 6.9 個月（ORR 與 DOR 在可評估族群 n=328）（Roche）。因 TRAE 停藥 4.8% vs 11.7%，嚴重 TRAE 7.8% vs 15.2%，3–4 級 TRAE 24.6% vs 34.5%（NEJM）；治療時間 11.3 vs 5.0 個月（Roche）。

對 sponsor 而言：後線 KRAS G12C 的 mPFS 基準從約 5.7 個月拉到 9.8 個月，新藥若要在這個族群做頭對頭，效果量假設要以 divarasib 為準。

3. 為什麼成功

【推論】機轉：Roche 稱 divarasib 在臨床前比 sotorasib/adagrasib 更強效、更具選擇性（Roche）；更高的效力可能帶來更完整的標靶抑制，反映在 ORR 58% vs 32%（Roche）。耐受性較好讓病人留在治療上更久（11.3 vs 5.0 個月，Roche），這對 OS 的貢獻可能不亞於效力本身。

【推論】生物標記：OS 與 PFS 獲益不分 PD-L1 或 KEAP1 突變狀態都一致（Roche），KEAP1 共突變是 KRAS 抑制劑療效較差的已知族群，這點若在 NEJM 全文中有子群 HR，值得細看；本文未查到子群 HR 數字。

【推論】終點與統計：開放標籤但 PFS 由 BICR 判讀（Roche），OS 不受判讀偏差影響，結論可信度高。對照組允許二選一，但 171 人中 156 人（約 91%）用 sotorasib、只有 15 人用 adagrasib（NEJM）；因此本試驗主要證明的是勝過 sotorasib，相對 adagrasib 的優勢證據很薄，兩個對照藥各自的 HR 本文查不到。後線治療資料亦查不到。

對 sponsor 而言：引用 Krascendo 1 時應說「勝過 sotorasib」而非「勝過所有第一代抑制劑」；若新藥要對 adagrasib 做比較，現有證據不足以省略頭對頭試驗。

4. 監管與商業含意

【事實】FDA 於 2022 年給予 divarasib 突破性療法認定，2026 年給予孤兒藥認定（Roche）。【推論】全球頭對頭、OS 顯著，FDA 送件障礙低；sotorasib 與 adagrasib 在後線的市場會被直接替代。NMPA 方面，本文未查到 Roche 的中國送件計畫，ClinicalTrials.gov 登錄的中心分布於 26 個國家／地區，含香港與台灣，沒有中國大陸（ClinicalTrials.gov API）。競爭上，更大的戰場是一線：Krascendo 2（NCT06793215）比較 divarasib＋pembrolizumab 與化療＋pembrolizumab（Roche）。

對 sponsor 而言：核准前，sotorasib/adagrasib 仍是後線 KRAS G12C 可用的已核准對照；divarasib 若在中國大陸上市，可能需要另補中國數據，因為登錄中沒有中國大陸中心（ClinicalTrials.gov API）。

5. 對下一個試驗與 OncoLattice 的建議

【推論】第一，divarasib 尚未核准，不能直接當對照組；若 FDA 核准且成為標準，後線 KRAS G12C 試驗的對照組才需要改成 divarasib。在那之前，新試驗應用已核准藥物當對照，同時以 divarasib 的 mPFS 9.8 個月（NEJM）做效果量的敏感度分析，或直接轉向一線。第二，pan-KRAS 或 KRAS(ON) 抑制劑的 sponsor 要準備好在 divarasib 之後的族群收案，篩選時記錄前線 KRAS 抑制劑種類。第三，OncoLattice 中心策略：KRAS G12C 約佔 NSCLC 的八分之一（Roche），篩檢量大，優先找具院內 NGS 與快速報告的中心。

對 OncoLattice 而言：若 divarasib 獲核准，KRAS G12C 的後線族群會變成「divarasib 治療後」，這個新族群的篩選與收案設計要提早規劃。

6. 未知問題與後續觀察點

事件	時間	在哪裡看
子群 HR（KEAP1、STK11、腦轉移）、兩個對照藥各自 HR、後線治療	已刊出（2026-10-25）	NEJM 全文與附錄（NEJM），本文未取得全文
成熟 OS	登錄預估研究完成 2029-11-30	NCT06497556
一線 divarasib＋pembrolizumab 讀出（PFS 與 OS 雙主要終點，預估 600 人）	登錄預估主要完成 2028-11-30	Krascendo 2，NCT06793215
FDA／NMPA 送件	未公布	Roche 媒體稿（Roche）

對 sponsor 而言：一線 KRAS G12C 的競爭窗口至少到 2028 年底（NCT06793215）；在那之前開一線試驗的 sponsor，對照組仍可用化療＋IO，但要預留 Krascendo 2 讀出後更換對照組的條款。

下一個要盯的是 Krascendo 2 的一線讀出：若無化療組合勝過化療＋IO，KRAS G12C 一線標準會被改寫。

證據限制

本文數據取自 Roche 新聞稿與 NEJM 摘要（NEJM），未讀取 NEJM 全文；HR 為兩者所列（Roche）。

給讀者的建議：引用前請到 NEJM 全文確認子群與對照組分拆數據，再用來設定下一個試驗的對照假設。

附註：與原始轉述的差異

PFS HR 0.58、OS HR 0.56 與來源一致（Roche）。補充：對照組 156 人 sotorasib／15 人 adagrasib、3–4 級 TRAE 24.6% vs 34.5%、中位追蹤 14.3 個月來自 NEJM 摘要（NEJM）；mOS 17.7 vs 12.0 個月（新聞稿標題寫「約 18 vs 12 個月」）。